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AG Gründker
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Zervix- und Vulvakarzinome
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Trotz aller Vorsorgemaßnahmen und der Möglichkeit, Infektionen durch humane Papillomviren (HPV)
durch Impfungen entgegenzuwirken, machen HPV verursachte
Krebserkrankungen immer noch etwa 5 % aller Karzinome aus.
Hochrisiko-HPV-Infektionen sind für 99,7% der Karzinome des Gebärmutterhalses (Zervix) und etwa 40% der Karzinome des äußeren Genitalbereiches (Vulva) verantwortlich.
Das Besondere an einer HPV-Infektion ist, dass sie nicht nur in der
Lage ist, das Immunsystem auf raffinierte Weise auszutricksen, sondern
durch genetische Integration in das Wirtsgenom auch alle den
Wirtszellen zur Verfügung stehenden Ressourcen zu nutzen, um den
Reproduktionszyklus des Virus zu vervollständigen, ohne die
Alarmmechanismen der Immunerkennung und -eliminierung zu aktivieren.
Die vom Virus genutzten Mechanismen sind die metabolischen, immunologischen und hormonellen Signalwege,
die es manipuliert. Da das Virus auf Replikationsenzyme der Wirtszellen
angewiesen ist, greift es auch in den Zellzyklus der differenzierenden
Keratinozyten ein und verlagert deren terminale Differenzierung in die
obersten Schichten der Transformationszone des Gebärmutterhalses.
Mechanischer Abrieb der äußersten Schichten des Schleimhautepithels des
Gebärmutterhalses durch sexuelle Aktivitäten führt in der Folge zur
Ausbreitung des Virus.
Die metabolischen, immunologischen und hormonellen Signalwege
sind eng miteinander verbunden und nicht nur für die erfolgreiche
Vermehrung des Virus, sondern auch für die Entstehung der Karzinome
gleichermaßen wichtig. Man kann die Tumorentstehung von Zervix- und
Vulvakarzinom daher nur im Kontext seiner Mikroumgebung und dem Austausch zwischen den einzelnen Beteiligten in diesem Mikrokosmos verstehen.
Wichtige Einflüsse auf die Zervixkarzinogenese Läsche M, Gallwas J, Gründker C. International Journal of Molecular Sciences 2022;23:5050

Effekte der HPV Oncoproteine auf den Metabolismus der Zervixkarzinomzellen.
ASCT2, amino acid transporter2; EGF, epidermal growth factor; EGFR, EGF
receptor; G6PDH, glucose-6-phosphat-dehydrogenase; GLS2, glutaminase 2;
Glut, glucose transporter; GSH, glutathione; HRE, hypoxia response
element; HIF1α, hypoxia-inducible factor 1α; HK, hexokinase; LDHA,
lactate dehydrogenase A; MCT, monocarboxylate transporter; OxPhos,
oxidative phosphorylation; PDH, pyruvate dehydrogenase; PK, pyruvate
kinase; PDK2, pyruvate dehydrogenase kinase isoform 2; ROS, reactive
oxygen species; SGLT, sodium glucose transporter; SOD, superoxide
dismutase.
Läsche M, Urban H, Gallwas J, Gründker C. Cells 2021;10(3):714
Das Vulvakarzinom geht in der Regel vom Plattenepithel der Haut
aus und wird im Allgemeinen als Erkrankung älterer Frauen angesehen.
Einige epidemiologische Indikatoren deuten jedoch darauf hin, dass eine
steigende Inzidenz dieses Tumors bei jungen Frauen, die zur steigenden
Lebenserwartung hinzukommt, wahrscheinlich zu einem Anstieg der
Erkrankungsraten in Zukunft führen wird. HPV-assoziierte (40%) und
HPV-unabhängige Vulvakarzinome weisen unterschiedliche
klinisch-pathologische Merkmale auf. Die geografische Verteilung dieser
beiden Typen ist ebenfalls unterschiedlich. In Ländern mit hohem
Einkommen entwickeln sich die meisten Vulvakarzinome über den
HPV-unabhängigen Weg und betreffen hauptsächlich postmenopausale
Frauen, während in Ländern mit niedrigem oder mittlerem Einkommen
HPV-assoziierte Vulvakarzinome häufiger sind und eher jüngere Patientinnen betreffen. Die Interaktionen metabolischer, immunologischer und hormoneller Signalwege beim Vulvakarzinom wurden bisher wenig untersucht.
In
einem neuen Forschungsprojekt wollen wir Zusammenhänge zwischen
Metabolismus und hormonellen Signalwegen untersuchen, um neue Therapieansätze für Zervix- und Vulvakarzinome zu entwickeln.
Publikationen:
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