MOL-GYN

Selektivität ist ein Eckpfeiler in der Krebstherapie. Um eine effektive Schädigung von Tumorgewebe ohne Nebenwirkungen zu erreichen, ist es wichtig, biologische Unterschiede zwischen normalen Zellen und Tumorzellen zu erkennen.
Normalerweise findet die aerobe Glykolyse unter Sauerstoffbedingungen und die anaerobe Glykolyse unter Sauerstoffmangel statt. Bei der aeroben Glykolyse wird Glukose über den Zitratzyklus und die mitochondriale Atmungskette zu Kohlendioxid, Wasser und ATP metabolisiert. Die anaerobe Glykolyse funktioniert durch Fermentation von Pyruvat zu Laktat mit einer deutlich geringeren ATP-Zunahme.
Krebszellen haben im Vergleich zu gesunden Zellen einen erhöhten Bedarf an Glukose und beziehen ihre Energie trotz aeroben Bedingungen durch aerobe Oxidation und Laktatfermentation, anstatt allein durch aerobe Oxidation. Verschiedene Erklärungsansätze versuchen, dieses atypische Verhalten von Tumorzellen zu beschreiben. Dementsprechend soll eine erhöhte Glukoseaufnahme Stoffwechselwege beschleunigen und eine schnellere ATP-Produktion ermöglichen, wodurch sich Tumore schneller vermehren können. Zudem soll das entstehende azidotische Milieu Tumoren invasiv wachsen lassen.

Phänotypische Evolution bei Hypoxie/Hypoglykämie-exponiertem metastasierendem Krebs und der damit einhergehenden Verschiebung des Energiestoffwechsels.
(A) Im Zustand der Normoxie/Normoglykämie, dem Zustand, der der Umgebung in Tumoren in der Nähe des Gefäßsystems ähnelt und von äußerem proliferierenden Gewebe ausgekleidet ist (C), wird ATP durch die üblicherweise verwendeten Energiestoffwechselwege produziert, wobei der Großteil des ATP durch oxidative Phosphorylierung (OxPhos) bereitgestellt wird. Enzyme, die mit der Metastasierung in Verbindung stehen, werden schwach exprimiert. Es gibt nur eine geringe Tendenz der Zellen, in das umgebende Gewebe einzudringen.
(B) Im Zustand der Hypoxie/Hypoglykämie, dem Zustand, der der Umgebung in Tumoren ähnelt, die vom Gefäßsystem entfernt und von ruhendem Gewebe umgeben sind (C), ist die oxidative Phosphorylierung (OxPhos) stark verringert und die Autophagie vollständig aktiviert. ATP wird überwiegend durch Glykolyse hergestellt. Enzyme, die mit der Metastasierung in Verbindung stehen, zeigen ein hohes Expressionsniveau. Es besteht eine hohe Tendenz, in das umgebende Gewebe einzudringen.
AMPK: AMP-activated protein kinase; ATP: Adenosine triphosphate; BCAA's: Branched-chain amino acids; EAA's: Essential Amino Acids; EMT: Epithelial-mesenchymal transition; GLUT's: Glucose transporters; OxPhos: Oxidative Phosphorylation; TCA: Tricarboxylic acid cycle.
Läsche M, Emons G, Gründker C. Frontiers in Oncology 2020;10:409

Eine zweite selektive Eigenschaft von Krebserkrankungen ist die Bedeutung der Glutaminolyse. Glutamin ist eine essentielle Aminosäure im menschlichen Körper. Während der Glutaminolyse wird es zu Glutamat, Aspartat, Kohlendioxid, Pyruvat, Laktat, Alanin und Zitrat metabolisiert. Nach Aufnahme in die Zelle wandelt das Enzym Glutaminase es in Glutamat und Ammonium (NH₄⁺) um. In einem nächsten Schritt wandelt die Glutamat-Dehydrogenase Glutamat in α-Ketoglutarat um, das dann den Zitratyklus füttern kann. Alternativ kann Glutamat durch Alanin-Aminotransferase oder durch Aspartat-Aminotransferase in Alanin und Aspartat umgewandelt werden, die für die Nukleinsäuresynthese essentiell sind. Malat, das im Zwischenschritt des Zitratzyklus entsteht, kann in Pyruvat oder Laktat umgewandelt werden. Dies eröffnet im Rahmen der Glutaminolyse neben der Glykolyse einen weiteren Prozess der Energiegewinnung.
Sowohl Glykolyse als auch Glutaminolyse sind ausgezeichnete Targets zur Bekämpfung von Tumorwachstum und -progression.

AG Gründker

Tumorzell-Metabolismus

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